Mecanismos Farmacológicos das Classes Antidepressivas

Mecanismos farmacológicos das classes antidepressivas

As classes antidepressivas atuam em alvos distintos — transportadores SERT, NET e DAT; receptores 5-HT1A, 5-HT2A/C, 5-HT3/7; adrenérgicos α2; histaminérgicos H1; e, mais recentemente, o sistema glutamatérgico via NMDA. Status regulatório (FDA, EMA, ANVISA) varia por molécula e orienta seleção, sequenciamento e potencialização.

• ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina) · Bloqueio do SERT e dessensibilização somatodendrítica: Sertralina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, citalopram e fluvoxamina bloqueiam o SERT, elevam serotonina sináptica e dessensibilizam autorreceptores 5-HT1A somatodendríticos nos núcleos da rafe em 2-4 semanas — base da latência terapêutica. Sertralina tem aprovação FDA para TDM, TOC, TEPT, pânico, TAS e TDPM. Escitalopram é aprovado FDA para TDM e TAG. Todos disponíveis pela ANVISA. Cipriani et al., Lancet 2018 (network meta-analysis); FDA prescribing information.
• IRSN (Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina) · Inibição dupla SERT + NET com perfis distintos: Venlafaxina, duloxetina e desvenlafaxina inibem preferencialmente SERT sobre NET; venlafaxina tem transição serotonina → noradrenalina acima de 150-225 mg/dia e ação dopaminérgica relevante só acima de 300 mg. Levomilnaciprano é exceção, com razão NET:SERT ~2:1. Duloxetina tem aprovação FDA para TDM, TAG, dor neuropática diabética, fibromialgia e dor musculoesquelética crônica. Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 5ª ed., 2021.
• Tricíclicos (TCA) · Inibição SERT + NET com ação multirreceptor: Amitriptilina, nortriptilina, clomipramina e imipramina inibem SERT e NET e antagonizam α1-adrenérgico (hipotensão), H1 (sedação, ganho ponderal) e M1 (boca seca, constipação, retenção urinária, confusão). A cardiotoxicidade em superdosagem decorre do bloqueio de canais de sódio rápidos com alargamento do QRS, somado a prolongamento de QTc por bloqueio hERG. Mantêm relevância em dor neuropática e depressão refratária. Gillman PK, Br J Pharmacol 2007; APA Practice Guideline for MDD, 3ª ed.
• Bupropiona · IRDN — inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina: Atua sobre DAT e NET, com evidência mais robusta para o metabólito hidroxibupropiona em NET e efeito dopaminérgico parcialmente indireto. Favorece quadros com apatia, anedonia e fadiga; não causa disfunção sexual nem ganho de peso e auxilia na cessação tabágica. Contraindicada em transtornos convulsivos, bulimia/anorexia, uso de IMAO nos últimos 14 dias e descontinuação abrupta de álcool ou sedativos. Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 5ª ed., 2021.
• Mirtazapina · Antagonista α2, 5-HT2, 5-HT3 e H1 (NaSSA): Bloqueia autorreceptores α2 pré-sinápticos noradrenérgicos e heterorreceptores α2 em terminais serotoninérgicos, aumentando liberação de noradrenalina e serotonina. O antagonismo 5-HT2A/2C e 5-HT3 redireciona o sinal para 5-HT1A e reduz náusea e disfunção sexual. Bloqueio H1 produz sedação, aumento de apetite e ganho ponderal — útil em depressão com insônia, perda de peso e ansiedade. Disponível pela ANVISA. Anttila SAK, Leinonen EVJ, CNS Drug Rev 2001.
• Trazodona · SARI — antagonista 5-HT2A com inibição moderada do SERT: Antagoniza 5-HT2A e 5-HT2C, inibe moderadamente o SERT e bloqueia H1 e α1, conferindo perfil sedativo. Em doses baixas (25-100 mg) é amplamente prescrita como hipnótico em insônia comórbida à depressão; doses antidepressivas plenas (150-300 mg) são limitadas por sedação e risco raro de priapismo. Não causa dependência como os benzodiazepínicos. Stahl SM, J Clin Psychiatry 2009.
• Agomelatina · Agonista MT1/MT2 e antagonista 5-HT2C: Agonismo MT1/MT2 ressincroniza ritmos circadianos; antagonismo 5-HT2C desinibe a liberação frontocortical de dopamina e noradrenalina. Aprovada pelo EMA e disponível no Brasil como Valdoxan (ANVISA); nunca obteve aprovação FDA e foi retirada do mercado australiano (TGA, 2020) por relação risco/benefício questionada. Exige monitorização de transaminases nas semanas 3, 6, 12 e 24. Taylor D et al., BMJ 2014; TGA review 2020.
• Vortioxetina · Modulador multimodal de serotonina: Combina inibição do SERT com agonismo 5-HT1A, agonismo parcial 5-HT1B e antagonismo 5-HT1D, 5-HT3 e 5-HT7. Em modelos pré-clínicos eleva serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina no córtex pré-frontal. Aprovada pelo FDA em 2013 (Trintellix) e pela ANVISA para TDM. Ganho cognitivo parcialmente independente do efeito sobre humor, com magnitude modesta e debatida em meta-análises subsequentes. Mahableshwarkar AR et al., Neuropsychopharmacology 2015 (FOCUS).
• Esketamina intranasal (Spravato) · Antagonista NMDA glutamatérgico: Enantiômero S da cetamina, bloqueia NMDA preferencialmente em interneurônios GABAérgicos, gerando desinibição e surto glutamatérgico em receptores AMPA, com ativação de mTOR, aumento de BDNF e sinaptogênese pré-frontal. Aprovada pelo FDA em 2019 para depressão resistente e em agosto/2020 para ideação ou comportamento suicida agudo no TDM, ambos como adjuvante obrigatório a antidepressivo oral. ANVISA aprovou em dezembro/2020. Uso restrito a centros REMS. Daly EJ et al., JAMA Psychiatry 2018; FDA prescribing Spravato (REMS).

Quando a monoterapia falha, IMAOs (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina transdérmica EMSAM) seguem opção em depressão atípica ou refratária, exigindo dieta tiramina-restrita e washout de 14 dias após ISRS (5 semanas após fluoxetina). Augmentações com lítio e T3 vêm do STAR*D nível 3; quetiapina XR e aripiprazol foram validados em estudos posteriores (Berman, Marcus, Bauer, El-Khalili).

Aviso: Conteúdo educacional. Não substitui consulta psiquiátrica nem prescrição individualizada. Em conformidade com Resolução CFM 2.314/2022.

Atendimento com Dr. David Sosa Dias

Médico psiquiatra com registro CRM-RJ 52.86494-3 e RQE 19051, residência em Psiquiatria pelo IPUB/UFRJ e mais de 15 anos de experiência clínica. Atendimento presencial no Instituto InMind, Rua Real Grandeza 108, sala 108 — Botafogo, Rio de Janeiro — e por telemedicina para pacientes em todo o Brasil, conforme diretrizes do Conselho Federal de Medicina.

Agendamento exclusivamente particular (sem convênios) pelo WhatsApp +55 21 98773-0686, de segunda a sexta, 09h às 19h. Cada caso recebe avaliação diagnóstica detalhada, plano terapêutico individualizado e acompanhamento longitudinal baseado em evidências.